SUATU KATEGORI ANTIGEN BARU YANG MENINGKATKAN KEKEBALAN CTL UNTUK BERAGAM JENIS TUMOR: ANTIGEN CINDERELLA

Kesulitan dalam memproduksi antigen MHC kelas I adalah karena sifat umum dari tumor yang memungkinkan meloloskan diri/menyimpang dari limfosit T sitotoksik (CTL). Padahal ini penting untuk mengambil gambaran tentang kemampuan tumor selama  perkembangannya di dalam sel T berdasarkan imunoterapi, karena bisa sangat merusak fungsinya. Berbagai cara telah dicoba sejauh ini, namun keberhasilan dalam melawannya sangat kurang. Di sini kita menemukan sebuah strategi baru untuk mencegah keganasan dengan memproses antigen mesin (APM). Konsep ini berdasarkan pada kategori unik dari epitop CD8+ sel T  yang berhubungan dengan masalah pengolahan peptida, yang kami namakan TEIPP. TEIPPs  memiliki  kemiripan  yang menarik dengan cerita rakyat yaitu figur Cinderella: Cinderella yang selalu disiksa oleh ibu tiri (sama seperti fungsi TAP  yang mencegah produksi TEIPP), sampai penyiksaan itu berakhir dan Cinderella / TEIPP dapat dihargai dan hidup bahagia.

Salah satu ciri dari tumor adalah kemampuannya untuk melawan kekebalan tubuh. Cara umum yang dilakukannya, yaitu menghilangnya produksi  antigen oleh molekul MHC kelas I (MHC-I). dampaknya, yaitu penurunan TAP 10-74%, dengan jenis tumor yang beragan. Namun, MHC-I disini telah dihubungkan dengan penyakit progresif yang sering berasal dari karsinoma serviks, kanker payudara dan Ewing sarcoma. Beberapa penelitian dan laporan menemukan ada hubungan antara MHC-I  dan peningkatan kelangsungan hidup keganasan kanker serviks dan HNSCC serta hubungannya dengan metastasis luka melanoma  dan perkembangannya dalam individu selama imunoterapi dengan IFN-α. Luka yang kambuh mempertahankan tingkat MHC-I , sedangkan metastasis yang sembuh  ditunjukkan dengan rendahnya tingkat MHC-I. Berdasarkan mekanisme pengaturan MHC-I terdiri dari  kode gen rantai MHC I dan β2-mikroglobulin (β2m) sebagai heterozigositas dari (LOH), penurunan produksi lokus transkripsi MHC-I dan masalah pada komponen pemerosesan antigen mesin (APM) yang terdiri dari peptida TAP transporter, tapasin dan subunit proteasome.

Perbedaan cara kerja molekul tersebut dibedakan menjadi cacat  “keras” dan “Lunak”, yang merujuk ke  ireversibel atau reversibel masing-masing dengan gen-regulator atau sitokin sebagai IFN-. Diman cacat keras dalam hal ini merupakan perubahan struktural dari  mutasi LOH. Sedangkan cacat lunak didefinisikan sebagai pengaturan  pada tingkat transkripsi dan hypermethylation MHC-I gen serta keaktifan  onkogen. Penelitian-penelitian tentang kelemahan MHC-I terhadap kanker mendukung asumsi bahwa pengaturan dalam MHC-I merupakan ketidakstabilan genetik dan seleksi alam yang dipengaruhi oleh tekanan kekebalan yang terjadi secara alami atau terapi-diinduksi CTL. Perkumpulan spesialis anti-tumor CTLs (TSA) atau perssatuan antigen tumor (TAA) menemukan molekul MHC-I pada permukaan sel tumor. Setelah gagal  menghasilkan  antigen, sel tumor menjadi kebal terhadap CTL.

Selama mencari cara untuk mengatasi kekebalan tubuh yang tidak sesuai dengan normalnya, kelompok Dr Klas Kärre telah menemukan sebuah bagian  sel T CD8+ yang selektif mencari kekuranganTAP. Caranya, yaitu sel-T ini ditembakkan pada tikus setelah dikebalkan dengan B7.1-yang membawa TAP, limfoma sel S  RMA. Dalam pnelitiannya lebih lanjut, kita menemukan satu strategi yang unik dari CTLs yang khusus  mengetahui sel tumor dengan cacat pada APM-nya yang tergantung pada penyinaran β2m dan sisa molekul MHC-I pada sel-sel tumor. Sebagai TEIPP-khususnya-CTLs tidak menerima kemampuan sel dalam memproses, peptida alternatif  ini bertindak sebagai neoantigens imunogenik. penelitian elusi peptida dikombinasikan dengan spektrometri massa dan penyimpanan peptida sintetis memungkinkan molekul teridentifikasi dari TEIPP tikus pertama. Peptida diterima oleh klon CTL pertama yang  tidak berasal dari antigen tumor seperti itu, tapi dari protein-protein TRAM rumah tangga yaitu homolog 4 (Trh4 atau CerS5). Karena protein ini dihasilkan dimana-mana, ini sangat logis bahwa setiap jenis tumor menyembunyikan cacat APM yang diterima oleh CTL. Ini berarti bahwa antigen TEIPP merupakan jenis baru epitop CTL yang dihasilkan oleh berbagai tumor dengan cacat APM secara umum.

TEIPP tidak dihasilkan pada sel normal karena sel TAP- tumor  yang positif dapat berubah menjadi sensitif terhadap TEIPP-khususnya CTL setelah pengobatan dengan inhibitor proteasome, misalnya lactacystein atau dengan kekurangan komponen APM lain, misalnya tapasin. Penemuan ini  menunjukkan bahwa peptida TEIPP ada dalam pengolahan sel utuh, tetapi tidak dihasilkan oleh permukaan MHC-I-nya. Selain itu, TEIPPs dihasilkan dalam sebuah TAP dengan cara  independen, meskipun cara dan bahan yang  digunakan masih perlu diuraikan. TEIPP peptida tidak dihasilkan di dalam UGD dan di bawah kondisi normal kelebihan besar terhadap TAP yang dipompa peptida yang dihasilkan di dalam UGD dan mencegah pemuatan TEIPP ke MHC-I. Ternyata, peptida dari cara pengolahan alternatif hanya mendapatkan kesempatan untuk diambil ketika TAP tidak di forma optima. Dengan kata lain, TAP bersifat seperti penghalang kuat bagi peptida alternatif, seperti TEIPP. Itulah tempat kemiripannya dengan cerita rakyat Cinderella.

TEIPPs dihasilkan  oleh klasik dan non-klasik molekul MHC-I. Qa-1, murine setara dengan HLA-E  manusia, yang hampir tidak melalui molekul MHC kelas Ib. Dengan reseptor ini, sel-sel pembunuh alami memeriksa integritas MHC-I. Peptida Qdm yang berasal dari urutan utama molekul MHC kelas IA H-2D klasik dan H-2L.

Antigen TEIPP memang ada pada manusia. Bukti keberadaannya TEIPPs di manusia ditunjukkan oleh percobaan dengan inhibitor TAP yang berasal dari virus herpes. Hal yang menraik, yaitu epitop CTL yang berasal dari deretan sinyal peptida preprocalcitonin (ppCT) yang baru-baru ini terbukti diproses secara independen oleh TAP. Data terbaru dari kelompok Dr Mami-Chouaib menunjukkan bahwa pengaturan dalam TAP yang diperlukan untuk memungkinkan produksi peptida ppCT ini. Itu sebabnya epitop CTL berasal dari tumor manusia, karena molekul pertama dijelaskan sebagai TEIPP manusia.

Kami mengantisipasi bahwa antigen TEIPP merupakan strategi baru antigen tumor yang bisa membantu  sel T dengan imunoterapi di masa depan dengan tujuan untuk mencegah perkembangan AMP. Tumor dengan cacat “keras” pada APM yang menjadi sasaran, tetapi juga terapi untuk tumor dengan cacat “lunak” mungkin menguntungkan bagi TEIPP khususnya CTL, karena itu tumor bisa dicegah dengan pemberian sinar IFN-β yang mengarah ke pemulihan cacat “lunak”. Jelas, antigen TEIPP mungkin melengkapi antigen tumor saat ini yang ada untuk meningkatkan kemanjuran vaksin kanker.

Itulah mengapa ketika bercerita tentang figur Cinderella yang disiksa oleh ibu tirinya, sama seperti antigen TEIPP ditekan oleh fungsi TAP. Namun, kebenaran kemudian terungkap dan dia mencapai kebahagian  dengan  Pangeran. Harapan yang sama terhadap antigen TEIPP dengan perbandingan akan memberikan bantuan untuk terapi kekebalan yang baik/efektif untuk kanker.

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s